Les promesses de l’arsenic en oncologie

Libre et pluridisciplinaire, la recherche au Collège de France évolue au gré des progrès scientifiques et sociétaux et nourrit les réflexions au cœur des grands enjeux contemporains. Tels sont les travaux du Professeur Hugues de Thé, titulaire de la Chaire d’oncologie cellulaire et moléculaire. Étudiant les effets de l’arsenic dans la guérison d’une forme rare de leucémie, ses recherches promettent de nouvelles solutions thérapeutiques face aux cancers. Elles répondent ainsi à l’un des défis majeurs de notre société. État des lieux d’une recherche en cours et d’une étonnante aventure scientifique.

Guérir une forme rare de leucémie par… l’arsenic ?

Nommé « poudre de succession » au XVII^e siècle, l’arsenic est davantage connu pour ses qualités meurtrières que médicinales. Pourtant, ce poison est présent dans la pharmacopée depuis l’Antiquité. Utilisé par Hippocrate au IV^e siècle avant notre ère pour soigner les ulcères de la peau, il entrait dans la composition de traitements contre le paludisme, la tuberculose, la syphilis ou encore le cancer chez les Grecs ou les Chinois et jusqu’à la fin du XIX^e siècle.

Détrôné depuis par les antibiotiques et la chimiothérapie, il est cependant l’élément moteur de la guérison de la leucémie aiguë promyélocytaire, forme rare de leucémie étudiée par Hugues de Thé et son équipe. Observant la sensibilité inattendue de la maladie à l’arsenic et à une hormone – l’acide rétinoïque –, Hugues de Thé a pu décortiquer l’action biologique et cellulaire de ces agents et décrypter les processus de guérison qui permettent l’éradication de cette leucémie sans chimiothérapie chez la quasi-totalité des patients.

Un explorateur du vivant par la chimie

Médecin-chercheur, directeur de l’UMR « Pathologie et virologie moléculaire » et professeur de biologie moléculaire à l’université Paris-Diderot depuis 1995, chef du service biochimie/biologie moléculaire de l’Hôpital Saint-Louis depuis 2009, Hugues de Thé est nommé professeur au Collège de France en 2014. Il a consacré sa carrière à la compréhension des mécanismes des pathologies humaines, en particulier des leucémies, pour déterminer de nouvelles stratégies de traitements. L’originalité de son approche se trouve dans sa fascination pour les interactions entre organismes vivants et substances chimiques, naturelles ou non, qui l’a mené à « l’idée simple d’utiliser la pharmacopée pour sonder les mécanismes des maladies ». Autrement dit, Hugues de Thé inverse la perspective pour sonder et comprendre les pathologies : il explore le vivant avec la chimie et construit des théories biologiques a posteriori.

Rééduquer les cellules cancéreuses

La leucémie aiguë promyélocytaire est le fruit d’une translocation chromosomique, échange réciproque de données entre deux chromosomes différents. Celle-ci entraîne la fusion de la protéine PML, régulatrice de la réponse cellulaire au stress, avec la protéine RARA, régulatrice de la transcription des gènes. La protéine PML/RARA ainsi engendrée bloque ces fonctions clés, entraînant la perte de contrôle de la prolifération et la résistance à la mort cellulaire.

Le traitement associant l’arsenic à l’acide rétinoïque a révélé des mécanismes biochimiques inédits. Chacun des médicaments se fixe sur la protéine PML/RARA et induit sa dégradation, libérant alors la protéine P53, le principal suppresseur de tumeurs. Ainsi, en ciblant le chef d’orchestre de la transformation leucémique, le traitement réenclenche le processus de sénescence (vieillissement des cellules) et rend les cellules cancéreuses incapables de se multiplier, permettant dès lors l’endiguement de la maladie. En résumé, la rémission ne vient non pas de la mort de la cellule cancéreuse mais de la « rééducation » du processus de sénescence.

« La biologie du cancer vit une véritable révolution »

Si elle ne peut faire l’objet d’une généralisation à tous les types de cancers, cette découverte ouvre néanmoins de nouvelles voies thérapeutiques. « On ne peut pas encore extrapoler vers d’autres maladies, mais cela crée un nouvel axe de recherche à exploiter, assure Hugues de Thé. Il faut savoir si ce mécanisme de sénescence peut avoir un effet anti-cancéreux dans d’autres modèles ». L’exemple de la leucémie aiguë promyélocytaire permet ainsi de répondre à de nombreuses questions.

Avec le soutien d’un généreux mécène de la Fondation du Collège de France, Hugues de Thé poursuit aujourd’hui ses recherches autour de la compréhension des mécanismes moléculaires de la leucémogénèse et l’exploration de nouvelles stratégies de traitement. Ces recherches pourraient à l’avenir permettre à certains patients d’éviter la chimiothérapie et ses effets secondaires lourds.

Flavie Dubois-Mazeyrie